时桓温既灭蜀，威势转振，朝廷惮之。简文以浩有盛名，朝野推伏，故引为心膂，以抗于温，于是与温颇相疑贰。会遭父忧，去职，时以蔡谟摄扬州，以俟浩，服阕，征为尚书仆射，不拜。复为建武将军、扬州刺史，遂参综朝权。颍川荀羡少有令闻，浩擢为义兴、吴郡，以为羽翼。王羲之密说浩、羡，令与桓温和同，不宜内构嫌隙，浩不从。
及石季龙死，胡中大乱，朝过欲遂荡平关河，于是以浩为中军将军、假节、都督扬豫徐兖青五州军事。浩既受命，以中原为己任，上疏北征许洛。将发，坠马，时咸恶之。既而以淮南太守陈逵、兖州刺史蔡裔为前锋，安西将军谢尚、北中郎将荀羡为督统，开江西田千余顷，以为军储。师次寿阳，潜诱苻健大臣梁安、雷弱儿等，使杀健，许以关右之任。初，降人魏脱卒，其弟憬代领部曲。姚襄杀憬，以并其众，浩大恶之，使龙骧将军刘启守谯，迁襄于梁。既而魏氏子弟往来寿阳，襄益猜惧。俄而襄部曲有欲归浩者，襄杀之，浩于是谋诛襄。会苻健杀其大臣，健兄子眉自洛阳西奔，浩以为梁安事捷，意苻健已死，请进屯洛阳，修复园陵，使襄为前驱，冠军将军刘洽镇鹿台，建武将军刘遁据仓垣，又求解扬州，专镇洛阳，诏不许。浩既至许昌，会张遇反，谢尚又败绩，浩还寿阳。后复进军，次山桑，而襄反，浩惧，弃辎重退保谯城，器械军储皆为襄所掠，士卒多亡叛。